注意啦~各位小伙伴

今天小编要给大家仔细地讲讲

关于动脉粥样硬化

ApoE KO小鼠和Ldlr KO小鼠的

那些事儿

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。病变常累及大中肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。

ApoE KO小鼠和Ldlr KO小鼠：

ApoE（apolipoprotein E）是一种脂肪结合蛋白，也是乳糜微粒和中密度脂蛋白（IDL） 的一部分。ApoE 主要负责运输脂蛋白、脂溶性维生素及胆固醇。ApoE 基因位于 Chr7 上，共有 7 个外显子。

ApoE 小鼠模型表现出异常高血脂症状，在 3 月龄时即出现动脉脂肪堆积，17 月龄时小鼠脑内将出现脂瘤性纤维瘤。学习记忆能力出现障碍，其与 CHD、高脂血症、脑梗塞、AD 及慢性乙型肝炎等疾病相关。用于研究 ApoE 基因相关疾病，如糖尿病与肥胖研究，心血管研究，动脉粥样硬化研究以及新陈代谢研究。

低密度脂蛋白受体(LDLR)能介导低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的胞吞作用，对于脂蛋白的内稳态十分重要，缺失主要影响脂蛋白的摄取和清除，正常饮食下小鼠血浆中也可以产生大量的LDL胆固醇。但是，在没有高脂的普通饮食下，Ldlr 小鼠产生斑块病变有限，要造成明显的斑块病变需配合高脂高胆固醇饲料。

Ldlr 小鼠血清胆固醇水平是野生小鼠的2~4倍。结合高脂饲料（HFD-fed）饲喂，可以诱导以肥胖、高胆固醇血症为特征的代谢综合征、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗症状；也可以出现类似于人NASH特征病变。常应用与糖尿病与肥胖研究、高脂诱导的NASH模型等。

1.ApoE 和 Ldlr 小鼠是用于评估各种基因产物和细胞类型对动脉粥样硬化的影响最常用的两种小鼠模型。两种模型均诱导高胆固醇血症，但是脂蛋白的性质和它们的缺失促进动脉粥样硬化的机制不同。

2. 通常仅在一种模型且一种性别中进行对基因产物在动脉粥样硬化过程中发挥作用的研究推断。

3.虽然有研究在两种模型中检测到了基因操作并观察到两种模型在动脉粥样硬化上的相似效果，但也有研究表明两种模型中的同一基因操作产生了不同的结果，同时还观察到了性别差异。

4. 理想情况下，动脉粥样硬化应该使用在同一个饲养环境中进行相同基因操作的两种小鼠模型进行检测，受到相同的饲喂或相同的血浆胆固醇负荷，并在雄性和雌性动脉的多个部位以及病变过程的各个阶段进行采样。

基因操作对两种小鼠模型

动脉粥样硬化病变区域的影响

大鼠动脉粥样硬化模型：

Ldlr和ApoE小鼠已被广泛用作动脉粥样硬化的动物模型，但有数据表明在大鼠中很难形成典型的动脉粥样硬化。张等人在相同背景下通过 CRISPR/Cas9 系统建立 ApoE/Ldlr 单和双 KO（DKO）大鼠，并系统地描述了这些 KO 大鼠中血脂异常和动脉粥样硬化的表型。敲除任一基因都会导致严重的血脂异常和肝脏脂肪变性，在正常饮食喂养 48 周的所有突变大鼠腹主动脉中观察到明显的动脉粥样硬化斑块，并在早期病变中还发现了单核细胞浸润，观察到炎性细胞因子表达的增加以及突变体病变中巨噬细胞的积累，这表明单核细胞运输和内皮炎症影响了动脉粥样硬化。

图4 西方饮食喂养的 72 周龄大鼠主动脉严重动脉粥样硬化和巨噬细胞积聚

图 5 Ldlr 和 Apoe 缺陷大鼠肝脏的变化